Initialement célébrée comme une percée majeure dans la lutte contre l’excès de poids, la leptine a suscité un engouement considérable dans le domaine de la recherche médicale et de la santé publique. Découverte dans les années 1990 comme un régulateur clé de l’appétit et du métabolisme, elle a rapidement été considérée comme une possible solution miracle pour contrôler l’obésité, un fléau mondial en constante expansion.
Les premières expériences avec la leptine semblaient prometteuses, offrant un espoir tangible pour des millions de personnes souffrant de problèmes de poids. Les études initiales menées sur des souris obèses, dépourvues de leptine, ont montré des résultats spectaculaires : une injection de cette hormone a provoqué une perte de poids significative et une amélioration de la sensibilité à l’insuline. Ces découvertes ont déclenché un enthousiasme généralisé et ont suscité des attentes élevées quant à l’avenir de la lutte contre l’obésité.
Cependant, au fil du temps, les espoirs initiaux ont été tempérés par la réalité complexe du corps humain et de ses mécanismes. Les recherches ultérieures ont révélé que la leptine n’était pas la panacée tant espérée. Les patients obèses présentaient souvent une résistance à cette hormone, rendant son utilisation comme traitement direct de l’obésité inefficace dans de nombreux cas.
Comment le corps humain stocke-t-il l’énergie (les calories) ?
Le corps humain stocke l’énergie sous deux formes principales
- Le glucose (sucre)
- La graisse (graisse corporelle).
Le glucose est stocké dans le foie sous forme de longues chaînes appelées glycogène. Lorsque le système de stockage du glycogène est plein, l’organisme peut transformer l’excès de glucose en graisse par un processus appelé lipogenèse de novo. L‘organisme peut également utiliser deux formes principales d’énergie stockée en l’absence de nourriture : le glucose et les graisses. Cela est logique car cela correspond exactement à la manière dont l’énergie est stockée.
Remarquez que le glucose et les graisses constituent deux des trois macronutriments : les glucides, les lipides et les protéines. Les protéines ne sont pas principalement utilisées comme carburant. Leur rôle principal est de servir d’élément de construction pour d’autres protéines – muscles, tissus conjonctifs, peau, tendons, etc. En dernier recours, l’organisme peut utiliser les protéines comme carburant, mais il ne le souhaite pas.
Les deux formes de stockage de l’énergie sont complémentaires. Le sucre stocké (glycogène) est facilement disponible car il se trouve dans le foie. Mais l’inconvénient est que sa capacité est limitée.
La graisse corporelle est un peu plus difficile à atteindre. La majeure partie de notre corps peut utiliser directement les graisses. Les muscles, les reins et le foie peuvent tous brûler des graisses (triglycérides) directement pour obtenir de l’énergie. Mais c’est un peu plus difficile, et le cerveau ne peut pas l’utiliser directement – elle doit d’abord être convertie en cétones pour traverser la barrière hémato-encéphalique. L’avantage du système de stockage des graisses est que la capacité de stockage est pratiquement illimitée.
C’est donc logique. Nous avons un système facilement accessible avec une capacité de stockage limitée, et un système plus difficile d’accès avec une capacité de stockage illimitée. C’est la même chose que notre portefeuille et notre banque. L’argent de notre portefeuille est facile à mettre et à retirer, mais il ne peut contenir qu’une petite quantité d’argent. L’argent de la banque est plus difficile à mettre et à retirer, mais il peut contenir des montants illimités.
Ou comme notre réfrigérateur et notre congélateur au sous-sol. Nous pouvons facilement mettre de la nourriture dans le réfrigérateur et l’en retirer, mais il ne peut en contenir qu’une certaine quantité. Le congélateur est plus difficile à approvisionner parce qu’il se trouve au sous-sol, mais il peut contenir beaucoup de choses.
La quantité de graisse corporelle que nous portons est importante car si nous en avons trop peu, nous ne pourrons pas survivre à la famine. Si nous en avons trop, nous ne pourrons pas facilement attraper des proies ou éviter les prédateurs. La graisse corporelle est contrôlée principalement par des hormones dans un mécanisme homéostatique semblable à un thermostat.
Le thermostat de la graisse corporelle
Ce sont les hormones, et non les simples calories, qui règlent ce « thermostat de la graisse corporelle », pour la simple raison que notre corps ne reconnaît pas les « calories ». Lorsque nous mangeons des glucides, notre corps le reconnaît et réagit par une réponse hormonale stéréotypée (par exemple en libérant de l’insuline). Lorsque nous mangeons des protéines, notre corps le reconnaît et réagit avec des hormones différentes (par exemple, mTOR). Il en va de même lorsque nous mangeons des graisses. 100 calories de biscuits évoquent des hormones différentes de 100 calories de saumon et ont donc des effets différents sur notre corps et sur la quantité de ces calories stockées sous forme de graisse corporelle.
L’hormone insuline augmente le poids corporel. C’est l’une des hormones, mais pas la SEULE, qui contrôle le thermostat de la graisse corporelle. Le cortisol, les hormones sexuelles comme la testostérone, le GLP-1, le GIP et le glucagon jouent tous un rôle.
L’insuline indique à l’organisme de stocker les calories, souvent sous forme de graisse corporelle. Des taux d’insuline trop élevés entraînent un poids trop élevé. Mais le tableau n’est pas complet. Qu’est-ce qui empêche le thermostat de la graisse corporelle d’augmenter indéfiniment ? La leptine ?
La leptine
Notre corps est censé fonctionner de la manière suivante. Nous mangeons et l’insuline augmente, ce qui indique à notre corps de stocker la graisse corporelle. Si c’était le cas, notre thermostat augmenterait continuellement jusqu’à ce que nous pesions tous 800 livres. Mais ce n’est pas le cas, car il existe des hormones, comme la leptine, qui le font également baisser.
La leptine est principalement produite par les cellules adipeuses et est proportionnelle à la masse corporelle et à l’état nutritionnel. Lorsque nous commençons à prendre du poids, nos cellules adipeuses augmentent de taille et nous produisons davantage de leptine. La production de leptine augmente avec l’accroissement des cellules graisseuses (nombre d’adipocytes) et de la teneur en lipides (taille des adipocytes). L’augmentation de la leptine agit dans le cerveau, en particulier au niveau des centres de l’appétit dans le noyau arqué.
Une fois sur place, elle réduit l’effet stimulant de l’appétit (orexigène) en inhibant la NeuroPeptide Y et la protéine liée à l’Agouti (AgPR). Elle stimule également la POMC (proopiomélanocortine) qui est un signal de diminution de l’appétit (anorexigène). Ces deux effets font que la leptine diminue l’appétit et le comportement alimentaire.
C’est ainsi que fonctionne un système homéostatique. Si vous augmentez votre masse graisseuse, celle-ci produit davantage de leptine. Celle-ci est libérée dans la circulation sanguine, traverse la barrière hémato-encéphalique et agit dans le cerveau pour réduire l’appétit. Sous l’influence hormonale de la leptine, vous mangez moins, ce qui ramène votre poids à la normale. C’est comme un thermostat. Si la pièce devient trop chaude, le thermostat réduit la chaleur et augmente le refroidissement jusqu’à ce que la bonne température soit atteinte.
Dans ce cas, la quantité de graisse corporelle que nous portons est également influencée par deux signaux. L’insuline nous fait augmenter le « thermostat » afin que nous prenions plus de graisse corporelle. La leptine fait baisser le « thermostat » pour que nous perdions de la graisse corporelle.
La leptine et l’obésité
Au milieu des années 1990, des chercheurs pensaient être tombés sur le Saint-Graal de l’obésité. Une protéine a été isolée chez des souris de poids normal, mais pas chez une souche génétique de souris obèses. Cette protéine, appelée leptine, était fabriquée par les cellules adipeuses et permettait aux souris de manger moins, ce qui avait pour effet de les ramener à un poids raisonnable. Lorsqu’elle est injectée aux souris obèses, celles-ci cessent de manger et retrouvent un poids normal. Presque tous les spécialistes du domaine pensaient qu’ils obtiendraient le prix Nobel pour avoir découvert le « remède » à l’obésité. En 1995, Amgen a payé 20 millions de dollars pour les droits commerciaux de la leptine humaine recombinante, une somme inouïe à l’époque. C’est dire à quel point la communauté scientifique et pharmaceutique était convaincue que nous avions découvert le « remède à l’obésité ».
L’insuline fait augmenter la graisse corporelle, la leptine la fait diminuer. Si la graisse corporelle était trop élevée, il suffisait d’augmenter la leptine pour perdre du poids. Des millions de dollars ont été investis dans la fabrication de leptine synthétique et d’autres médicaments pour manipuler l’hormone leptine. Alors pourquoi n’avez-vous pas entendu parler de ces médicaments miraculeux et merveilleusement rentables qui augmentent la leptine ? Parce qu’ils n’ont pas fonctionné.
Bien sûr, il existe de rares variations génétiques où les gens n’ont pas de leptine. Ne recevant pas de signal d’arrêt de l’appétit, ils ont continué à manger et à manger jusqu’à ce qu’ils deviennent gravement obèses. Le traitement à la leptine a permis de résoudre leur problème et, partant, leur obésité. Mais l’écrasante majorité des personnes en surpoids ne manquaient pas de leptine. Elles avaient trop de leptine. Le problème, c’est qu’elle ne fonctionnait pas comme prévu. Il s’agissait d’une résistance à la leptine.
Résistance à la leptine
L’obésité est un état de résistance à la leptine. En d’autres termes, les taux de leptine sont élevés, comme on s’y attendrait si le pourcentage de graisse corporelle était élevé, mais la leptine n’a pas l’effet escompté de suppression de l’appétit. Pour expliquer ce paradoxe apparent, les chercheurs ont conçu la notion de « résistance à la leptine ». Il y a beaucoup de leptine, mais elle n’a pas l’effet escompté de réduction du poids et de la graisse corporelle (nombre et taille des adipocytes). Il se peut que quelque chose empêche la leptine d’agir. D’innombrables heures de recherche ont tenté d’élucider ce mystérieux facteur à l’origine de la « résistance à la leptine ».
La réponse est beaucoup plus simple. L’insuline fait monter le thermostat de la graisse corporelle. La leptine le fait baisser. Face à un régime qui surstimule massivement l’insuline, la leptine ne peut tout simplement pas suivre, quelle que soit son augmentation. C’est comme ces robinets avec une poignée chaude et une poignée froide. Si vous poussez l’eau chaude au maximum, il y a de fortes chances que vous ne puissiez pas refroidir l’eau suffisamment pour éviter de vous brûler la main en actionnant l’eau « froide ».
Si l’insuline est poussée au maximum, la leptine risque de ne pas pouvoir faire face. Il n’est pas nécessaire d’invoquer un mystérieux mécanisme physiologique de « résistance à la leptine ». En effet, presque tous les essais d’administration de leptine exogène n’ont pas réussi à faire perdre du poids de manière significative.
En réalité, dans le cas de l’insuline par rapport à la leptine, l’insuline est simplement un signal beaucoup plus puissant pour augmenter l’obésité que le signal de la leptine pour la réduire. Par conséquent, la leptine n’est plus depuis longtemps une cible thérapeutique pour la perte de poids. Ce qui était autrefois le Saint-Graal de la médecine de l’obésité n’est plus qu’un détail dans l’histoire de la médecine.